\chapter{Antirretrovirales}
\label{Antirretrovirales}
Los f\'armacos antirretrovirales son medicamentos antivirales espec\'ificos\footnote{En este documento se utilizar\'an las palabras antivirales y antirretrovirales como sin\'onimos.} para el tratamiento de infecciones por retrovirus como, por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del s\'indrome de inmunodeficiencia adquirida (sida).\\
Diferentes antirretrovirales act\'uan en distintas etapas del ciclo de replicaci\'on del \textit{VIH},
descripto en la secci\'on \textit{Ciclo Vital} del cap\'itulo \ref{Virologia}.\\

A continuaci\'on se enumeran los antirretrovirales aprobados por la \href{http://www.fda.gov/MedicalDevices/default.htm}{FDA}(\textit{Food and Drugs Administration}).

\section{Inhibidores de RetroTranscriptasa (RTI)}

Cuando el \textit{VIH} infecta a la c\'elula, la enzima retrotranscriptasa contenida en el viri\'on
genera \textit{ADN} a partir del \textit{ARN} viral. Este \textit{ADN} copiado es luego integrado dentro del \textit{ADN} de la c\'elula infectada con la ayuda de la enzima integrasa. A partir de ese momento, el \textit{ADN} viral, llamado provirus, es duplicado cada vez que la c\'elula se divide.

Si la retrotranscriptasa es inhibida mediante el uso de \textit{RTI}, el \textit{VIH} puede entrar a la c\'elula pero no puede infectarla exitosamente, ya que la copia de \textit{ADN} del genoma viral no se realizar\'a y la c\'elula no har\'a prote\'inas virales de las part\'iculas del virus. El \textit{ARN} viral que entr\'o a la c\'elula no es estable y tender\'a a degradarse.

Existen varias clases clases:

\begin{itemize}
		\item \textbf{M\'ultiples Clases Combinadas (Multi-class combinations):}
			\begin{center}
   				\begin{tabular}{|| c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Combinaci\'on} & \textbf{Comercial} & \textbf{Aprobaci\'on}\\
					\hline
					EVF + TDF + FTC & Atripia & 12-Jul-06\\
					\hline
					d4T + 3TC + NVP & - & Solo Tentativo\\
					\hline
					AZT + 3TC + NVP & - & Solo Tentativo\\
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
			\end{center}
			
		\item \textbf{Inhibidores de Transcriptasa Reserva Nucle\'osidos (NRTIs):}
			\begin{center}
   				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviaci\'on} & \textbf{Gen\'erico} & \textbf{Comercial} &
	     			\textbf{Aprobaci\'on}\\
					\hline
					3TC & lamivudine & Evipir & 17-Nov-95\\
					\hline
					ABC & abacavir & Ziagen & 17-Dic-98\\
					\hline
					AZT o ZDV & zidovudine & Retrovir & 19-Mar-87\\
					\hline
					d4T & stavudine & Zerit & 24-Jun-94\\
					\hline
					ddl & didanosine & Videx EC & 31-Oct-00\\
					\hline
					FTC & emtricitabine & Emtriva & 02-Jul-03\\
	  	 	  		\hline
	  	 	  		TDF & tenofovir & Viread & 26-Oct-01\\
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
			\end{center}

		\item \textbf{Inhibidores de Transcriptasa Reserva No Nucle\'osidos (NNRTIs):}			
			\begin{center}
   				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviaci\'on} & \textbf{Gen\'erico} & \textbf{Comercial} &
	     			\textbf{Aprobaci\'on}\\
					\hline
					DLV & delavirdine & - & 04-Abr-97\\
					\hline
					EFV & efavirenz & Sustiva & 17-Sep-98\\
					\hline
					ETR & etravirine & Intelence & 18-Jul-08\\
					\hline
					NVP & nevirapine & Viramune & 21-Jun-96\\
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
			\end{center}
			
		\item \textbf{NRTIs combinados:}	
			\begin{center}
   				\begin{tabular}{|| c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Combinaci\'on} & \textbf{Comercial} & \textbf{Aprobaci\'on}\\
					\hline
					ABC + 3TC & Epzicom (US) & 02-Ago-04\\
					\hline
					ABC + AZT + 3TC & Trizivir & 14-Nov-00\\
					\hline
					AZT + 3TC & Combivir & 27-Sep-97\\
	  	 	  		\hline
	  	 	  		TDF + FTC & Truvada	& 02-Ago-04\\
	  	 	  		\hline
	  	 	  		d4T + 3TC & - & Solo Tentativo\\
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
			\end{center}
	\end{itemize}
	
\section{Inhibidores de Proteasa (PI)}
Muchas prote\'inas virales, incluyendo las enzimas retrotranscriptasa, proteasa e integrasa, se conforman como una larga ``poliprote\'ina'', que luego debe ser dividida por una proteasa en prote\'inas
simples.

Si la VIH-proteasa es inhibida mediante el uso de \textit{PI}, la partici\'on de las poliprote\'inas no ocurrir\'a, y las part\'iculas virales que se generen carecer\'an de la retrotranscriptasa, proteasa e integrasa.
El efecto de bloquear la proteasa del \textit{VIH} es la generaci\'on de viriones defectuosos o ``no-infecciosos''.
\begin{itemize}

	\item \textbf{Inhibidores de Proteasa (Protease Inhibitors) (PIs):}
			\begin{center}
   				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviaci\'on} & \textbf{Gen\'erico} & \textbf{Comercial} &  
	     			\textbf{Aprobaci\'on}\\
					\hline
					APV & amprenavir & Agenerase & 15-Abr-99\\
					\hline
					FOS-APV & fosamprenavir & Lexiva (US) & 20-Oct-03\\
					\hline
					ATV & atazanavir & Reyataz & 20-Jun-03\\
					\hline
					DRV & darunavir & Prezista & 23-Jun-06\\
					\hline
					IDV & indinavir & Crixivan & 13-Mar-96\\
					\hline
					LPV/RTV & lopiavir+ritonavir & Kaletra & 15-Sep-00\\
					\hline
					NFV & nelfinavir & Viracept & 14-Mar-97\\
					\hline
					RTV & ritonavir & Norvir & 01-Mar-96\\
					\hline
					SQV & saquinavir & Invirase & 06-Dic-95\\
					\hline
					TPV & tipranavir & Aptivus & 22-Jun-05\\	
	  	 	  		\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
			\end{center}
	\end{itemize}
	
\section{Otros}

\begin{itemize}
\item Inhibidores de Fusi\'on: interfieren con el proceso de uni\'on, fusi\'on y entrada del
viri\'on con la c\'elula. Un ejemplo de estos son los antagonistas del receptor CCR5, que inhibe
la uni\'on al correceptor, o el T20, que inhibe la fusi\'on.

\textbf{Inhibidores de Fusi\'on o Entrada (Fusion or Entry Inhibitors):}
			\begin{center}
   				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviaci\'on} & \textbf{Gen\'erico} & \textbf{Comercial} & 
	     			\textbf{Aprobaci\'on}\\
					\hline
					T-20 & enfuvirtide & Fuzeon & 13-Mar-03\\
					\hline
					MVC & maraviroc & Celsentri & 18-Sep-07\\
					\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
			\end{center}


\item Inhibidores de Integrasa: inhiben la acci\'on de la integrasa, la enzima que inserta el
genoma viral en el \textit{ADN} de la c\'elula.

\textbf{Inhibidores de Integrasa (Integrase Inhibitors):}
			\begin{center}
   				\begin{tabular}{|| c | c | c | c ||}
     				\hline
	     			\hline
	     			\textbf{Abreviaci\'on} & \textbf{Gen\'erico} & \textbf{Comercial} & 
	     			\textbf{Aprobaci\'on}\\
					\hline
					RAL & raltegravir & Isentress & 12-Oct-07\\
					\hline
	   		  		\hline
	   			\end{tabular}
			\end{center}

\end{itemize}

\section{Fallo Virol\'ogico}

Incluso usando terapias combinadas, eventualmente surgen mutaciones resistentes al tratamiento. Estas mutaciones se convierten en las poblaciones dominantes del virus en el organismo y conducen a un aumento en la carga viral. Este fen\'omeno es denominado fallo virol\'ogico.
Otros posibles motivos son la falta de adherencia al tratamiento o problemas con la absorci\'on del f\'armaco.
El fallo virol\'ogico predispone al fallo inmunol\'ogico y eventualmente a la progresi\'on a la inmunodeficiencia.

Usualmente, la respuesta al fallo virol\'ogico es cambiar las drogas usadas por otras para las que
todav\'ia no se haya desarrollado resistencia, hasta agotar estas posibilidades. Llegado este
punto, no hay otras herramientas para evitar la progresi\'on a la inmunodeficiencia.

\section{Base de Datos de Antivirales}
\label{base_datos}
A continuaci\'on mostramos la informaci\'on de la Base de Datos de \textit{Antivirales} utilizada en los ejemplos y pruebas realizadas en el cap\'itulo \ref{Pruebas}.

\begin{lstlisting}[language=XML, morekeywords={antivirals, antiviral, group, resistance}]
<antivirals>
                <!--  NRTI  -->
   <antiviral id="Abacabir"  num = "0" type = "tRT" class = "cNRTI">
        <group min="1.0">
            <resistance pos="164" aminos="R" weight="1.0"/>
            <resistance pos="173" aminos="V" weight="0.5"/>
            <resistance pos="214" aminos="F" weight="0.5"/>
            <resistance pos="283" aminos="V" weight="1.0"/>
        </group>
    </antiviral>
	
	<antiviral id="Tenofovir" num = "5" type = "tRT" class = "cNRTI">	
        <group min="1.0">
            <resistance pos="164" aminos="R" weight="1.0"/>
            <resistance pos="169" aminos="E" weight="1.0"/>
        </group>
    </antiviral>	
	                <!--  PI  -->
	<antiviral id="Atazanavir" num = "10" type = "tPI" class = "cPI">  	
        <group min="1.0">
            <resistance pos="50" aminos="L" weight="1.0"/>  
            <resistance pos="84" aminos="V" weight="1.0"/>
            <resistance pos="88" aminos="S" weight="1.0"/>
        </group>
    </antiviral>
	
	<antiviral id="Darunavir" num = "11" type = "tPI" class = "cPI">	
        <group min="1.0">
            <resistance pos="47" aminos="V" weight="1.0"/>
            <resistance pos="54" aminos="M" weight="1.0"/>
            <resistance pos="76" aminos="V" weight="1.0"/>
            <resistance pos="84" aminos="V" weight="1.0"/>
        </group>
    </antiviral>
	
	<antiviral id="Lopinavir" num = "14" type = "tPI" class = "cPI">	
        <group min="1.0">
            <resistance pos="32" aminos="I" weight="1.0"/>
            <resistance pos="47" aminos="A" weight="1.0"/> 
            <resistance pos="54" aminos="L" weight="1.0"/>
            <resistance pos="76" aminos="V" weight="1.0"/>
        </group>
    </antiviral>	
</antivirals>
\end{lstlisting}